Рудольф Э. Танзи, директор отдела исследований в области генетики и старения в Массачусетской больнице общего профиля, профессор неврологии в Гарвардской медицинской школе и выдающаяся фигура в области исследований болезни Альцгеймера, отказывается играть на пианино. Да, он чрезвычайно преданный музыкант, который серьезно задумался о музыкальной карьере, прежде чем заняться наукой. Он играл на клавишных вместе с рок-группой Aerosmith и играл в «The Tonight Show with Jay Leno». Каждый день он тренируется дома на своем грандиозном концертном рояле Bösendorfer.
Из этой истории
[×] ЗАКРЫТЬ
Дуэт Альцгеймера в блюде - это прорыв для тестирования новых методов лечения
Видео: Smithsonian Ingenuity Awards 2015: Рудольф Танзи и Ду Йон Ким
Но старое пианино в лаборатории рядом с его офисом? По мнению Танзи, он обладает инструментальным эквивалентом нейродегенеративного заболевания. «Звучит ужасно, - говорит он. «Тинни, балки, не в духе. Я не буду играть в нее ». Пожалуйста? Всего несколько баров? «У меня есть свои стандарты», - бормочет он. «Я не хочу смущать себя».
Наконец, он со вздохом садится и начинает джаз-классику «Round Midnight». Все эти разминки и баллада звучат замечательно, с элегантными гармониями и запасным, изобретательным базовым уровнем. Он переходит к Майлзу Дэвису, Билли Джоэлу. Ученые и студенты из других мест на полу устремляются в гостиную, чтобы послушать, а когда Танци заканчивает, они разражаются аплодисментами. 57-летняя Танци выглядит счастливой, мальчишеской и, возможно, с облегчением. Из потрёпанного пианино он вырвал волшебных кроликов из песни.
«Руди - своего рода гений», - говорит его близкий соратник Ду Йон Ким, который работает в холле. В музыкальном, научном плане, Ким говорит: «У Руди всегда есть большие идеи, он всегда хочет попробовать что-то новое». Ким, 45 лет, часто улыбается, говорит с сильным корейским акцентом и, кажется, постоянно готов броситься в бег. Он считает себя безжалостным парнем в колбе и стаканчике. «Я сосредоточен на науке», - говорит он. «Роль Руди - это видение, мое - это детали».
Контрапунтизм пары оказался безудержным хитом. Танзи и Ким разработали революционный инструмент для борьбы с болезнью Альцгеймера, ведущей в мире причиной старческого слабоумия и медицинского кризиса, который становится все более значительным по мере того, как огромные толпы бэби-бумеров клонятся к старости. Сообщаемое в конце прошлого года на международном уровне в престижном журнале Nature, новый метод, инновационный тип клеточной культуры, считается самой убедительной и полезной лабораторной моделью, но изобретенной из нейродегенеративных заболеваний. Это дает исследователям возможность как проследить течение болезни Альцгеймера в беспрецедентных биохимических и генетических деталях, так и быстро и дешево протестировать тысячи потенциальных методов лечения, которые могут заблокировать или, по крайней мере, замедлить его злокачественное развитие. «Это фантастическая модель с огромным потенциалом для тестирования новых лекарств», - говорит Санграм Сизодия, профессор и исследователь болезни Альцгеймера в Чикагском университете. «Это та золотая возможность, которую мы не видели раньше».
Подпишитесь на журнал Smithsonian сейчас всего за $ 12
Эта история - отбор из декабрьского номера журнала Smithsonian.
купитьПрозвище «Альцгеймер в блюде», новая методика включает колонии генетически измененных клеток человеческого мозга, которые растут в трех измерениях в липком геле. По прошествии нескольких дней клетки начинают показывать два наиболее характерных признака болезни Альцгеймера: бляшки и клубки. Формирующиеся вокруг и между клетками микроскопические бляшки состоят из фрагментов выделенного белка, называемого бета-амилоидом, и такие же жесткие и упругие, как кусочки в бургере индейки, в то время как внутри клеток головного мозга развиваются такие же жесткие и крошечные клубки, которые выглядят как витые кусочки проволоки. Бляшки и клубки - это те же самые диагностические дефекты, которые немецкий невролог Алоис Альцгеймер наблюдал более века назад, изучая под микроскопом вскрытый мозг пациентов, которые страдали от болезни, которая носит его имя. Однако до сих пор ученым не удавалось создать оба элемента расстройства в одной лабораторной модели - ни в клетках, размножающихся в чашках Петри, ни у мышей с генной инженерией (которые образуют только бляшки, а не клубки). «Я полон энтузиазма», - говорит Сэм Ганди, директор Центра когнитивного здоровья на горе Синай в Нью-Йорке. «Мы наконец-то смогли получить ключевые признаки человеческой патологии, которые мы не смогли воспроизвести у мышей. Это мощная система ».
В лаборатории Танзи и Кима клетки мозга, растущие в трехмерном виде в блюде, содержат гены для семейной болезни Альцгеймера. Каждое из этих изображений микроскопа показывает различный уровень фокусировки на кластере нейронов (зеленый) и токсической амилоидной бляшке (желтый / оранжевый). (Д-р Ду Йон Ким и д-р Рудольф Танзи, Массачусетская больница общего профиля) Прорывная работа служит еще одним ярким событием в смехотворно плодотворной карьере Танзи, в которой он помог выследить и выделить почти все основные гены, которые, как известно, связаны с болезнью Альцгеймера. Это событие также помечает Кима как восходящую звезду в условиях жесткой конкуренции и подтверждает его убежденность в том, что оставить безопасность и дружеские отношения с Южной Кореей много лет назад было правильным решением. «Моя жена в то время шутила, если мы едем в США, почему бы не Гавайи? Погода там намного лучше, чем в Бостоне », - говорит Ким. «Но в Гарварде вы чувствуете, что находитесь в центре всего». У его жены, Донг Юн Ли, есть хорошая работа фармацевта. Его дочь Хелена любит быть ученицей средней школы в США, имея свободу вычеркивать слова «фармацевт» и «ученый» из списка своих профессиональных устремлений.
Путь к болезни Альцгеймера в блюде часто был изнурительным, откатывался назад и выбрасывался с отчаянием, но в конце концов, говорит Танзи, «данные говорят сами за себя, и даже мои соперники были впечатлены». И при всех претензиях Ким об игре в i-dotter к поэзии Танзи, важный концептуальный скачок произошел не от Руди, а от Ду.
«Приехать сюда, - говорит Ким, - было лучшим решением, которое я когда-либо принимал».
**********
Потребность в новых методах лечения острая. Приблизительно пять миллионов американцев поражены болезнью Альцгеймера, и ожидается, что эта цифра увеличится в четыре раза в течение следующих 30 лет. Большинство из них старше 65 лет и страдают от поздней формы заболевания, являющегося результатом многочисленных и до сих пор таинственных слингов и оскорблений, которые требуют десятилетий для вывода мозга из строя; но небольшая часть, примерно 5 процентов, является жертвами наследственной болезни Альцгеймера, несущей одну из нескольких редких генетических мутаций, которые могут вызвать слабоумие к 50 годам или даже моложе - такой личный апокалипсис, прекрасно изображенный Джулианной Мур в фильме « Все еще Алиса», Прямые затраты на уход за национальным бременем деменции огромны: сегодня около 225 миллиардов долларов в год, и, согласно прогнозам, к 2050 году они достигнут 1 триллион долларов в год. Тем не менее, пациенты с болезнью Альцгеймера не могут обходиться без забот: болезнь развивается на ранних стадиях хронической забывчивости, повторять вопросы, терять вещи и становиться все более тревожным и раздражительным, усиливать некомпетентность в повседневных делах, таких как езда на автомобиле или поиск пути домой, возможно, превращение в параноика, поражение от иллюзий, что ваши близкие крадут у вас или изменяют вам, к необходимости помощи, купания, ухода, ходить в туалет или есть. «В среднем это занимает от восьми до десяти лет, но в конечном итоге пациент находится в вегетативном состоянии, не может ходить или говорить», - говорит Р. Скотт Тернер, директор Программы нарушений памяти в Джорджтаунском университете.
«Если мы ничего не сделаем с этим, это нанесет нам вред, - говорит Энн Б. Янг, бывший начальник неврологии в Mass Mass», - и те, кто не болеют болезнью Альцгеймера, пострадают так же, как те, кто делают.
**********
Как ни парадоксально или уместно, Танзи известен среди своих сверстников своей исключительной памятью. «У Руди одно из самых подробных воспоминаний, которые я когда-либо знал», - говорит Вильма Васко, нейрогенетик из Гарварда. «Он может вспомнить статьи, которые он прочитал 25 лет назад, кем были авторы, что они нашли, что написано в сносках - что на самом деле не типично». Танци оттачивал свои навыки удержания в детстве, работая в медицинской службе транскрипции своих родителей в Крэнстон, Род-Айленд. «Я бы запомнил все эти медицинские термины», - говорит он. «Вот что меня заинтересовало в медицине и науке».
Он также влюбился в музыку. «В 9 лет я начал играть на аккордеоне, как хороший итальянский мальчик», - говорит он. Он быстро улучшился. Его отец купил ему большую гармошку. Год или два спустя его отец спросил: «Итак, тебе все еще нравится аккордеон? Да, молодой Руди сказал. «Затем он спросил, как ты думаешь, я должен принести тебе обезьяну и чашку с собой?» По настоянию отца Руди разветвлялся на другие клавишные и на джаз. Он взял пианино и освоил орган Хаммонда, который представляет собой электронную версию органа и очень сложен для игры. «Действительно странно слышать, что кто-то такой же хороший, как он, на органе Хаммонда», - говорит Джо Перри, ведущий гитарист Aerosmith. «Я люблю глушить его. Он вдохновляет меня пробовать новые вещи на гитаре ».
Tanzi, который записался с Aerosmith, сопровождает ведущего гитариста группы Джо Перри на благотворительном концерте 2012 года. (Предоставлено Рудольфом Танци) В Рочестерском университете Танзи получил степень бакалавра в области микробиологии и истории, написав свою диссертацию по истории о Франце Месмере, немецком докторе 18-го века, который продвигал идею «животного магнетизма» и от которого мы черпаем слово «загипнотизировать». Tanzi остается очарованным - загипнотизированным? - альтернативными способами интерпретации действительности. Он регулярно перечитывает мистические произведения Карлоса Кастанеды. Он медитирует, практикует осознанные сновидения и сотрудничает с суперзвездой нового века Дипаком Чопрой. Они совместно написали две книги, которые сочетают в себе популярную науку и самопомощь - Super Brain и только что опубликованные Super Genes - и путешествуют по миру всей командой, рассказывая о природе сознания. «Мы вместе показываем собаку и пони», - говорит Чопра. «Он очень рефлексивный мыслитель и более открыт, чем большинство ученых, для целостных идей. Мы стали приятелями ». И все же не ошибайтесь. Когда дело доходит до его исследований, Чопра говорит: «Руди очень дотошный и очень осторожный в своем языке. Он чрезвычайно амбициозный ученый ». Чопра говорит, что из многих занятий Танзи« наука - его любовь номер один ».
Супер гены
Авторы бестселлера New York Times «Super Brain» представляют смелое новое понимание наших генов и того, как простые изменения в образе жизни могут повысить генетическую активность. Прыжок в «радикальное благополучие» - это обещание, которое ждет своего исполнения.
купитьБудучи аспирантом Гарвардской медицинской школы, Танзи работал с генетиком Джеймсом Гуселлой («один из моих героев», говорит Танзи), и в 1983 году их команда получила международное признание, став первым ученым, когда-либо обнаружившим приблизительный генетический адрес характерная черта болезни - случайная рыбалка через изумительный мегаполис человеческого генома с мечеными кусочками ДНК. Используя подход, который с тех пор стал общепринятым среди генных картографов, Гуселла, Танзи и их коллеги зафиксировали источник болезни Хантингтона, унаследованного нейродегенеративного заболевания, который убил народного певца Вуди Гатри в пятне на хромосоме 4 из 23 пар хромосом. которые составляют человеческий геном и охватывают почти все человеческие клетки.
С этого стремительного начала своей карьеры Танзи обратил свои картографические таланты к расшифровке хромосомы 21, которая при наследовании в трех экземплярах вызывает синдром Дауна. Узнав, что люди с Дауном часто заражаются болезнью Альцгеймера, Танци понял, что нашел призвание своей жизни. Он будет искать генетические корни болезни Альцгеймера, начиная с дразнящей связи с хромосомой 21. Он женился на эндодонтологе, они развелись, он женился на неврологе по имени Дора Ковач, его нынешняя жена. У них есть дочь Лайла, которая учится во втором классе. Каждые выходные он готовит ей блины. Однажды, когда у Лайлы появилась инфекция уха, он сделал ей блин в форме уха.
С конца 1980-х годов Танзи, его коллеги и его конкуренты определили три различных гена, которые при наследовании в мутантной форме неизбежно приводят к ранней версии болезни Альцгеймера. (Одна из них действительно расположена на 21-й хромосоме, поэтому пациенты с синдромом Дауна регулярно заканчивают тем, что также имеют дефект Альцгеймера.) Ни одна из мутаций, обнаруженных в этих трех генах, непосредственно не участвует в распространенной болезни Альцгеймера в пожилом возрасте, но Из-за того, что мозг пациентов демонстрирует сходную мозаику микроскопических нарушений независимо от того, когда заболевание поражает, исследователи считают, что пациенты, унаследовавшие семейную форму заболевания, обладают ключами ко всем.
По словам исследователей, генетические мутации нарушают способность мозга управлять повседневным оборотом и переработкой основных белков. В результате избыточные количества белка бета-амилоида, который мозг обычно использует для защиты себя - возможно, от бактериальной инфекции, как показывают исследования Танзи, - не смываются и не перерабатываются, а вместо этого превращаются в жевательные резинки вокруг клеток мозга. Другой белок, называемый тау, также превращает жулика и скручивается в клубки внутри нейронов. Дендритные связи между нейронами увядают, замыкаются мысли. Поврежденные клетки мозга вспыхивают, а затем разрушаются, как крошечные, умирающие солнца. Мозг сжимается на 20, 30 процентов. Самость следует примеру.
Но как именно начинается неправильная обработка белка? Являются ли мемориальные доски худшими преступниками, или они отвлекают от настоящего злодея, клубков или чего-то еще? Более важно, как процесс может быть остановлен? Чтобы ответить на это, исследователи нуждались в хорошей лабораторной имитации заболевания, и даже с тремя генами болезни у них все еще не было этого.
**********
Будучи аспирантом по клеточной биологии в Корейском институте науки и технологий, в числе наиболее конкурентоспособных университетов страны, Ду Йон Ким увлеклась нейронами. «Они очень сложны и сильно отличаются от других клеток организма», - говорит он. «Я думал, что сделаю базовую клеточную биологию на нейронах, чтобы понять их поведение. Я посмотрю на нейродегенеративные заболевания, чтобы понять, как они умирают ». В Южной Корее было мало неврологов, чтобы работать, но Ким отключился сам по себе. Посредством компьютерного анализа он идентифицировал ген, который, по его мнению, мог играть роль при болезни Альцгеймера. «Кто-то сказал мне, о да, это ген, который Руди Танзи сейчас изучает», - говорит Ким. «Руди был очень популярен в Южной Корее, настоящая звезда. Я подумала, что, может быть, мне стоит попробовать поработать с ним. Ким послала Танзи электронное письмо с просьбой найти работу в его лаборатории. У Ким не было особой надежды. Он полагал, что такой парень, как Танци, был засыпан мольбами и резюме. «Я не думала, что услышу от него», - говорит Ким. «Он вернулся ко мне за один день. Он сказал, я думаю, ты выглядишь хорошо.
**********
Tanzi действительно хотела лучшую модель для понимания болезни Альцгеймера. Он также нуждался в доказательстве своей гипотезы о том, что избыток бета-амилоида был причиной болезни: что он не только вызывал бляшки, но и помогал превращать белок тау в гниль, он также связывал спутанные клубки. Се Хун Чой, постдокторский сотрудник лаборатории Танзи в то время, вспомнил встречу, когда Танзи шутливо сказал: «Разве не было бы неплохо показать, что секреция амилоида вызывает патологию тау?» «Руди много шутит, - говорит Чой, - но мы можем есть такую пищу».
Ким хотела попробовать свои силы в моделировании болезни Альцгеймера. Он, Чой и Танзи обсудили возможные подходы. Они решили использовать человеческие нейроны, рискованный подход: такие клетки редко выживают в чашках Петри в течение необходимого длительного времени. К счастью, еще один молодой исследователь из Южной Кореи, Янг Хе Ким (не имеет отношения к Ду), будет работать в лаборатории в течение двух лет и будет иметь гарантированную работу, чтобы вернуться к ней: она могла позволить себе сосредоточиться на проекте, не опасаясь за свое профессиональное будущее. если это окажется провалом.
Исследователи начали с нейронов человека, полученных из стволовых клеток, разложили их в один слой в культуральных чашках и погрузили их в упакованную питательными веществами жидкость. Затем они использовали специально разработанные вирусы для доставки мутантных копий двух разных семейных генов Альцгеймера в каждую клетку. Нейроны процветали. Они выросли в надежные клеточные линии. Очень хорошо. Но прошло время, и камеры ничего не делали. Никаких признаков бляшек. Никаких следов путаницы. «Я могу сказать, что Янг действительно впал в депрессию», - говорит Ким. «Я бы предложил что-то, она бы сказала, зачем? Это не будет иметь никакого значения.
Тогда у Ким был мозговой штурм, если хотите. Может быть, проблема в жидкой среде, подумал он. Возможно, необходимость менять его каждые три дня заканчивалась тем, что смывала любые сомнительные белки, которые клетки могли бы секретировать, прежде чем эти белки имели возможность слипаться в бляшки. «Ду сделал очень простое наблюдение», - говорит Танзи. «Мозг не сделан из жидкости. Это гель ». Исследователи перенесли клетки из посуды в маленькие лунки, заполненные гелем. Они возились с параметрами. Клетки выглядели счастливее, чем когда-либо, образуя перистые дендриты, которые пульсировали измеримыми электрическими сигналами. Прошло шесть недель, и исследователи испытали собственную дрожь.
Там, через конфокальный микроскоп, безошибочное изображение: клетки сформировали бляшки. «Я не мог поверить в то, что видел», - говорит Танци. Они были готовы опубликовать статью об их колдовстве in vitro. Прошло еще две недели. Молодой Хай проверил клетки, отобрал их белковые массивы. «Она взволнованно позвала меня», - говорит Ким. «Это был первый и последний раз, когда она использовала мое имя». Ду! Приходи быстро! Есть клубки тау! «Это был один из тех редких ага! моменты в науке », - говорит Танзи.
Вскоре последовал еще один триумф. Исследователи показали, что если они блокировали выход бета-амилоида антителами, клетки не только не образовывали бляшек, но и не образовывали клубков. «Они наилучшим образом подтвердили идею о том, что амилоидная аномалия является движущей силой болезни Альцгеймера», - сказал Деннис Селькое, еще один исследователь болезни Альцгеймера в Гарвардской медицинской школе.
Теперь Танзи и другие считают, что нам нужны лекарства, способные модулировать выход бета-амилоида. Не блокируйте это полностью, говорит Танзи. «Это как холестерин», - говорит он. «Вы просто хотите набрать его». Нам нужен эквивалент статинов, говорит он, - лекарств, которые подавляют бляшки в мозге, так же как статины помогают убрать бляшки из ваших кровеносных сосудов. В настоящее время Tanzi работает с Фондом Cure Alzheimer по инициативе, которая будет проверять практически все одобренные FDA лекарства. «Будь то астма или боль в спине, мы можем увидеть, работает ли она в нашей системе против бляшек и спутанных тканей», - говорит он. «Это в десять раз быстрее и в сто раз дешевле, чем проводить те же тесты на мышах».
**********
Болезнь Альцгеймера в блюде все еще нова и еще не оставила следов в лечении. В то же время, для тех, кто обращается за советом о том, как сохранить свой мозг молодым, Танзи и другие согласны с этими шагами: Получите много физических упражнений. Спи семь или восемь часов за ночь. «Во время глубокого медленного сна мозг очищается от мусора», - говорит Танзи. Ешьте здоровую, средиземноморскую диету. И продолжайте учиться, продолжайте наращивать то, что Танци называет «синаптическим резервом». Никогда не поздно учиться играть на пианино. Вам не нужен Bösendorfer. Подойдет любой кланкер.
