Разработка вакцины против ВИЧ была сложной задачей, которая в основном приводила к провалу, но теперь ученые определили ключевые факторы, которые позволяют некоторым людям естественным образом подавлять вирус ВИЧ - работа, которая может привести к созданию более качественных вакцин для лечения и предотвращения инфекции. Исследователи считают, что на поверхности вируса они определили критические точки, где иммунная система может успешно атаковать ВИЧ
Исследование, проведенное Институтом Рагона в сотрудничестве с различными филиалами Гарвардского университета и Массачусетского технологического института (MIT), представлено в новой статье, опубликованной в журнале Science . Он основан на исследовании двух небольших групп людей, которые, естественно, способны контролировать распространение ВИЧ намного лучше, чем средний пациент.
«То, что продвигает медицину вперед, - это действительно обучение пациентов», - говорит Брюс Уолкер, директор Института Рагона и старший автор исследования. «В клинике видят что-то, что не соответствует обычной схеме, например, кто-то, у кого все хорошо, несмотря на ВИЧ-инфекцию, выявляет выбросы, которые в конечном итоге так важны для объяснения всего процесса болезни».
Одна группа, называемая «контролерами виремии», менее чем на пять процентов инфицированных ВИЧ, способна удерживать вирус в своей крови до менее чем 2000 копий на миллилитр в течение многих лет, а иногда и десятилетий, без использования антиретровирусных препаратов. «Элитные контролеры», менее половины одного процента носителей ВИЧ, обладают еще более мощным иммунным контролем и способны подавлять вирус ниже уровня обнаружения (50 копий на миллилитр крови) с помощью стандартного теста на ВИЧ-инфекцию. (Как правило, ВИЧ быстро распространяется, заражая и убивая клетки иммунной системы и оставляя человека все более уязвимым для распространенных инфекций после примерно десяти лет без антиретровирусного лечения.) Ragon выявил около 1800 контролеров за 15 лет поиска по всему миру.
Предыдущие исследования выявили специфические паттерны человеческого лейкоцитарного антигена (HLA) - генетически основанные маркеры на поверхности клеток, которые регулируют функцию иммунной системы - которые были связаны с повышенной защитой от ВИЧ. Но эти маркеры HLA объясняли только около 20 процентов от общего эффекта, и хотя специфический HLA увеличил вероятность того, что человек сможет контролировать вирус, это примерно не помогло примерно трети пациентов. Что-то еще должно было быть вовлечено в подавление вируса ВИЧ.
Новое исследование изучило структуру самого ВИЧ, точно определив конкретные части вируса, на которые нацелена иммунная система, чтобы попытаться объяснить, как некоторые люди противостоят распространению ВИЧ.
ВИЧ собирается на поверхности инфицированного макрофага (тип лейкоцитов). Вирионы ВИЧ были помечены зеленой флуоресцентной меткой, а затем просмотрены под флуоресцентным микроскопом. (Лиза Гросс / PLoS Biology e445 (2006) через CC BY 2.5) Исследовательская группа Ragon подключилась к базе данных Protein Data Bank, базе данных о трехмерных структурах белковых молекул, для получения информации о 12 из 15 белков, составляющих ВИЧ. С помощью математического моделирования они определили узлы, где наибольшее количество белков связано друг с другом. сформировать вирус. Сложность этих точек физического взаимодействия означала, что любые изменения в связях этих узлов будут иметь наиболее существенное влияние на функционирование вируса. ВИЧ может мутировать в других точках, чтобы предотвратить атаку иммунной системы, не оказывая серьезного влияния на функцию вируса, но не в этих ключевых узлах.
Затем исследовательская группа выяснила, где CD8 T-клетки, ключевая часть иммунной системы, нацелены на ВИЧ. Оказывается, что CD8 T-клетки большинства людей делают случайные выстрелы в ВИЧ, часто поражая участки вируса, которые могут легко мутировать, чтобы блокировать атака.
Но CD8 T-клетки виремических и элитных контроллеров концентрируют свою атаку на связанных узлах, где вирус менее всего способен мутировать, чтобы притупить атаку. Ранжирование узлов по их соединениям белков и специфических клеток вируса, на которые нацелена иммунная система, позволило получить сетевую оценку. Чем выше оценка сети, тем успешнее были CD8 Т-клетки в борьбе с ВИЧ-инфекцией - структура HLA, похоже, не имела значения.
В лаборатории исследователи создали версии ВИЧ, которые мутировали в этих ключевых узлах и пытались заразить клеточные линии так же, как вирус естественным образом распространялся бы через пациента. Но мутации значительно ослабили способность вируса заражать клетки и размножаться.
«Мы полагаем, что эти результаты могут иметь серьезные последствия для разработки Т-клеточных вакцин», - говорит Гаурав Гайха, соавтор статьи. Разработка вакцин является предметом споров среди исследователей ВИЧ, потому что большинство исследований вакцин против ВИЧ в настоящее время сосредоточено на антителах, другой важной части иммунной системы, а не на Т-клетках для создания иммунной защиты от инфекции.
Если этот подход действительно создал лучшую карту того, какие цели нужно поражать ВИЧ, то это все еще только первый шаг, хотя и важный. Следующим будет поиск способа создания и доставки нужных CD8 Т-клеток для этих целей. Но наука может проследить за быстрым прогрессом, достигнутым в разработке Т-клеточной терапии CAR для борьбы с раком.
Команда Ragon уже объявила о своей работе по разработке вакцины на основе этих принципов, которая сначала будет использоваться в качестве способа лечения, а не профилактики. «Если вы настраиваете иммунную систему при ВИЧ-инфекции, вы можете сразу же посмотреть и понизить ли она вирусную нагрузку. Это мониторинг в реальном времени того, как работает иммунная система », - говорит Уолкер. «Затем, как только мы получим эти ответы, мы прекратим терапию и посмотрим, смогут ли они контролировать [вирус], и мы должны знать это очень быстро».
Гайха полагает, что этот подход сетевого анализа также будет работать с другими патогенными микроорганизмами, определяя важные места для лечения и вакцин.
Новое исследование является «крупным шагом вперед», говорит Стивен Дикс, ведущий исследователь ВИЧ в Калифорнийском университете в Сан-Франциско (UCSF), который не принимал участия в этом исследовании. «Были сотни историй о том, как контролеры ВИЧ делают то, что они делают, но очень немногие из них привели к тому, что я бы назвал действенными результатами, вещами, которые мы говорим, давайте использовать эту информацию в клинике».
Если можно разработать методы лечения, направленные на правильные части вируса ВИЧ, как это делают естественные органы виремического и элитного контролеров, то долгосрочная цель разработки вакцины против вируса может быть возможной. «Теперь у нас есть терапия, которую мы можем потенциально использовать», - говорит Дикс.
