Кетамин ведет двойную жизнь, пересекая границу между медицинской наукой и наркотиками. С момента своего изобретения в начале 1960-х годов кетамин тихо существовал в качестве ветеринарного и педиатрического анестетика в высоких дозах. Но во второй, более дикой жизни эффекты кетамина в более низких дозах - глубокое чувство оторванности от себя и тела - стали нелегальным фаворитом среди психоделических энтузиастов. Новаторский нейробиолог Джон Лилли, который попытался облегчить общение между людьми и дельфинами, использовал этот препарат в конце 1970-х годов во время экспериментов в сенсорных депривационных резервуарах. К 1990-м годам препарат появился на танцполе как «особый К.»
Совсем недавно кетамин взял на себя третью, совершенно неожиданную роль. С начала 2000-х годов этот препарат изучался как уникальный мощный препарат для лечения тяжелой депрессии и обсессивно-компульсивного расстройства (ОКР). При введении в виде внутривенного вливания кетамин может снимать симптомы депрессии и ОКР у пациентов, которые не реагируют на обычные антидепрессанты, такие как прозак, и даже отказываются от лечения, такого как электросудорожная терапия (ЭСТ).
Однако как именно кетамин производит антидепрессант, остается неясным. Антидепрессанты, такие как прозак, являются ингибиторами обратного захвата серотонина (СИОЗС), которые повышают уровень нейротрансмиттера серотонина в мозге, который, как считается, повышает настроение. С другой стороны, основной механизм действия кетамина для получения диссоциативных анестезирующих эффектов зависит от другого нейротрансмиттера, глутамата.
«Преобладающая гипотеза антидепрессивного действия кетамина заключается в том, что он блокирует рецептор (или порт для стыковки) глутамата», - говорит Кэролин Родригес, профессор психиатрии в Стэнфорде, проводившая некоторые из новаторских исследований кетамина для лечения ОКР.
Тем не менее, новые исследования показывают, что влияние кетамина на рецепторы глутамата и, в частности, рецептор NMDA, может быть не единственной причиной его антидепрессивного действия. Согласно недавнему исследованию, проведенному Родригесом и ее коллегами из Стэнфорда в Американском журнале психиатрии, кетамин может также активировать третью систему в мозге: опиоидные рецепторы.
Известно, что кетамин слабо связывается с мю-опиоидным рецептором, действуя как агонист, вызывая физиологический ответ в том же месте мозга, где такие наркотики, как морфин, оказывают свое влияние. Также известно, что опиоиды могут оказывать антидепрессивное действие, говорит Алан Шатцберг, профессор психиатрии в Стэнфорде и соавтор нового исследования.
Для Шатцберга никогда не имело смысла, что антидепрессантное действие кетамина было результатом блокирования рецепторов глутамата, поскольку попытки использовать другие блокирующие глютамат препараты в качестве антидепрессантов в значительной степени потерпели неудачу. Психиатр из Стэнфорда, посвятивший свою карьеру изучению депрессии, задался вопросом, активируют ли исследователи неосознанно активацию опиоидных рецепторов кетамином.
«Вы можете проверить это, используя антагонист опиоидной системы, чтобы увидеть, блокировали ли вы эффект у людей, которые реагируют на кетамин», - говорит он. «И это то, что мы сделали».
Исследователи привлекли 12 пациентов с устойчивой к лечению депрессией и дали им либо инфузию кетамина, которому предшествовало плацебо, либо кетамина, которому предшествовала доза налтрексона, блокатора опиоидных рецепторов. Из них семь субъектов ответили на кетамин плацебо, «и это было очень драматично», говорит Шатцберг, с депрессией, поднимающейся к следующему дню. «Но в другом состоянии они не проявили никакого эффекта», предполагая, что ответственность была вызвана активностью опиоидных рецепторов, а не блокированием глутаматных рецепторов.
Хотя опиоидные блокаторы препятствовали активации кетамином связанных рецепторов, он не блокировал диссоциативные эффекты лекарств, предполагая, что одна только диссоциация не повлияет на депрессию. «Дело не в том, « эй, мы немного странные, и вы получите эффект », - говорит Шатцберг.
Привлекательность использования кетамина в качестве антидепрессанта достаточно очевидна. В то время как более типичным антидепрессантам может потребоваться от шести до восьми недель для получения пользы, кетамин работает в течение нескольких часов.
«Наших пациентов просят оставаться там до тех пор, пока не вступят в силу медикаментозная и разговорная терапия», - говорит Карлос Зарате, руководитель отделения экспериментальной терапии и патофизиологии Национального института психического здоровья (NIMH), который не был связан с новым исследованием. В ожидании традиционных методов лечения пациенты «могут потерять друзей или даже совершить самоубийство».
Лечение, которое работает в течение 24 часов? "Это огромный."
Флакон с кетамином. Препарат используется в основном как анестетик, но набирает популярность как эффективный антидепрессант. (Wikimedia Commons) Но исследование, связывающее кетамин с опиоидной активностью, означает, что требуется дополнительная доза осторожности. Несмотря на то, что кетамин действует быстро, антидепрессивный эффект препарата длится от нескольких дней до недели, что означает, что на практике потребуются повторные дозы. Исследователи и клиницисты должны учитывать риск наркомании при длительном использовании, говорит Шатцберг. «Я думаю, вы в конечном итоге впадете в какую-то форму терпимости, а это нехорошо».
Тем не менее, новое открытие основано только на семи предметах, и оно все еще должно быть воспроизведено другими учеными, говорит Йельский профессор психиатрии Грег Санакора, который не был вовлечен в новое исследование. И даже если исследование будет повторено, оно не будет доказывать, что опиоидная активность кетамина ответственна за его антидепрессантный эффект.
«Это совсем не показывает», - говорит Санакора, который изучает глутамат, расстройства настроения и кетамин. «Это показывает, что опиоидная система должна функционировать, чтобы получить этот ответ».
Санакора сравнивает новое исследование с использованием антибиотиков для лечения ушной инфекции. Если вы вводите дополнительное лекарство, которое блокирует абсорбцию антибиотиков в желудке, вы блокируете лечение ушной инфекции, но вы не сделаете вывод, что антибиотики борются с ушными инфекциями путем абсорбции желудка - вам просто нужен нормально функционирующий желудок, чтобы антибиотик мог принимать делать свою работу. Точно так же, опиоидные рецепторы могут нуждаться в нормальном функционировании, чтобы кетамин вызывал антидепрессантные эффекты, даже если опиоидная активность напрямую не отвечает за эти эффекты.
Ситуация осложняется тем, что плацебо часто заставляет пациентов испытывать меньшую боль, но было показано, что блокаторы опиоидов, такие как налтрексон, предотвращают этот ответ, согласно Санакоре. Возможно, он полагает, что весь аппарат клиники - медицинский персонал, оборудование - вызывал эффект плацебо, опосредованный опиоидной системой мозга, и пациенты, получавшие налтрексон, просто не реагировали на этот эффект плацебо.
«Это очень важный и мощный инструмент, который используется во всей медицине, а не только в психиатрии», - говорит Санакора. «И мы знаем, что система опиатов, в некоторой степени, участвует в такого рода ответах».
Также возможно, отмечают исследователи в статье, что действие кетамина на рецептор глутамата все еще важно. «Кетамин действует в трех разных фазах - быстрые эффекты, устойчивые эффекты и возврат к исходному уровню», - говорит Родригес. Опиоидная передача сигналов может оказывать влияние на быстрые эффекты кетамина, в то время как «глутаматная система может отвечать за поддерживающие эффекты после метаболизма кетамина».
Одно из объяснений состоит в том, что кетамин блокирует рецепторы глутамата на нейронах, которые ингибируют, то есть они сигнализируют другим нейронам, чтобы они запускали меньше сигналов. Блокируя активацию этих нейронов, кетамин может усиливать глутаматную активность в остальной части мозга, вызывая антидепрессивные эффекты, которые сохраняются после того, как опиоидная активность угасает.
«Реальность такова, что он находится в серой зоне», - говорит Санакора. «Это всего лишь один маленький кусочек очень большой загадки или проблемы, которая нам действительно нужна для просмотра данных в целом».
Эти данные ожидаются. Результаты клинического испытания Janssen Pharmaceuticals с использованием эскетамина, изомера кетамина, с участием сотен субъектов вскоре станут общедоступными, по словам Санакоры, который консультировал компанию. А в NIMH Зарате и его коллеги изучают гидроксиноркетамин, метаболит кетамина, который может дать те же преимущества, но без диссоциативных побочных эффектов.
Конечная цель всего этого исследования - найти кетаминоподобное лекарство с меньшими обязательствами, и эта цель возвращает исследователей к основам науки.
«Для меня одна из захватывающих частей этого исследования заключается в том, что он предполагает, что механизм кетамина сложен, он действует на разные рецепторы, помимо глутамата, и является началом этого захватывающего диалога», - говорит Родригес. «Иногда великая наука вызывает больше вопросов, чем ответов».
