Слоны - одна из самых больших невероятных возможностей природы - буквально. Их колоссальные тела каким-то образом способны игнорировать разногласия: несмотря на то, что их клетки превосходят людей примерно в 100 раз, смертность от рака слонов почему-то составляет лишь треть от нас.
Связанный контент
- Должны ли мы разделить лечение рака человека с опухолевыми черепахами?
- Собаки вынюхивают рак желудка в новом японском испытании
Эта непонятная непоследовательность преследует ученых на протяжении десятилетий. У него даже есть название: парадокс Пето, дань эпидемиологу, который впервые отметил это явление в 1970-х годах, изучая людей и мышей. Но новое исследование, опубликованное сегодня в Cell Reports, показывает, что, чтобы держать рак в страхе, у слонов есть коварный трюк - створка молекулярного самоуничтожения, реанимированная из могилы.
На первый взгляд, многоклеточное звучание выглядит довольно здорово. Это позволяет существовать более сильным, более сложным организмам, которые могут подниматься по пищевой цепи. Но количество - это обоюдоострый меч.
Представьте себе колоду карт. Пятьдесят два сердца, пики, булавы и алмазы - совершенно здоровые клетки, но два шутника - это рак. Сборка тела подобна сбору карт одна за другой из этой неизбежно сложенной колоды. Чем больше тело, тем больше карт нужно взять - и тем ниже вероятность остаться в безопасности. Каждая дополнительная карта - это еще одна потенциальная точка повреждения.
Все потребности в раке - это одна клетка - один коварный шутник - чтобы мутировать и выходить из-под контроля, в конечном итоге создавая ненасытную армию, которая накапливает природные ресурсы организма и вытесняет жизненно важные органы.
Наука часто подтверждает этот тревожный паттерн: когда речь идет о собаках, более крупные породы имеют более высокий уровень опухолей, в то время как щенков меньше. У людей рост на несколько дюймов повышает риск заболевания раком.
Бегемоты, такие как слоны и киты, однако, часто поднимают свои носы при этой тенденции. Так или иначе, эти гигантские виды либо имеют меньше джокеров в своей колоде, либо разработали какой-то способ отсеивания их из конечного продукта.
Парадокс Пето на протяжении многих лет оказывал влияние на сознание Винсента Линча, профессора эволюционной биологии в Чикагском университете. Таким образом, Линч и его исследовательская группа были взволнованы, чтобы раскрыть часть загадки в 2015 году, когда они и другие сообщили, что у слонов есть дополнительные копии гена, борющегося с раком, называемого TP53 .
Чтобы защитить от опасностей опухолевого роста, даже самые занятые клетки постоянно останавливаются, чтобы проверить их прогресс. Если клетка ощущает повреждение или улавливает ошибку, например, повреждение своего кода ДНК, которое может привести к раку, она должна сделать быстрый выбор: исправно ли это? Если так, стоит ли это времени и энергии? Иногда ответ «нет», и клетка катапультируется на путь самоуничтожения. Предотвращение рака - это всего лишь пресечение его в зародыше, даже если это означает прощание с другой полезной клеткой.
TP53 производит белок, который является скрупулезным школьным учителем клетки, старательно останавливая сборочную линию, чтобы выполнять обычные проверки и контроль качества. Ожидается, что под пристальным вниманием TP53 клетки продемонстрируют свою работу и перепроверят свои ответы. Если TP53 обнаруживает особенно серьезную ошибку, клеткам будет приказано совершить самоубийство в процессе, называемом апоптозом. Несмотря на крайность, такая жертва может быть достойной ценой, чтобы избежать распространения линии раковых клонов.
С настоящей кавалерией TP53s - 20 парами в каждой камере - слоны хорошо оснащены для клеточного наблюдения. Но, как высокопоставленный делегат, TP53 в основном проскользнул через интерком - и оставалось неясным, что именно выполняет свои приказы и как.
Хуан Мануэль Васкес, аспирант исследовательской группы Линча, полагал, что армии школьных учителей также понадобятся миньоны в пиках, чтобы выполнять свою грязную работу. Поэтому он решил найти генома слона для других генов с несколькими копиями. Когда Васкес заказал гены слона по количеству повторений, которые они выдержали, он не удивился, увидев хищный TP53 на самом верху своего списка. Тем не менее, непосредственно под ним был ген, названный «фактор, ингибирующий лейкемию», или LIF .
С таким именем ген можно было бы также назвать «публикуемым результатом». Для Линча и Васкеса это казалось слишком хорошим, чтобы быть правдой. И это очень хорошо могло бы быть; Васкес все еще должен был доказать, что его кандидатный ген действительно соответствовал своему прозвищу.
Киты - еще один пример парадокса Пето: несмотря на их размер, они таинственным образом свободны от рака. (Wikimedia Commons) Когда исследователи исследовали геномы 53 различных видов млекопитающих, они обнаружили, что клетки большинства этих животных, включая людей, несут только одну пару генов LIF . Но у слонов, скалистых хираксов и ламантинов - которые тесно связаны - было от семи до 11 дополнительных пар LIF. У общего предка этих животных кто-то оставил оригинальный ген на копировальной машине и забрел. Большинство дубликатов LIF были только частичными сканированиями, и со временем перестали существовать.
Но на этом спокойном кладбище зашевелился одинокий зомби: в отличие от других, одна копия, LIF6, реанимировала себя только в линии слонов. Каким-то образом слон LIF6 незаметно приобрел переключатель, который сделал его чувствительным к TP53 - случайной, невероятной мутации, превращающей генетический мусор в работоспособный механизм. «Это одна из тех вещей, о которых почти не слышно», - говорит Васкес.
Теперь, когда TP53 строго поманил, LIF6 прибежал. Каждый раз, когда нарушалась генетическая целостность клетки слона, TP53 включал LIF6 . Затем LIF6 продуцирует белок, пробивающий дыры в митохондриях клетки, или энергетический центр. Этот ход, который эффективно разрушил двигатель клетки, вызвал мгновенную клеточную сеппуку. И когда исследователи блокировали экспрессию LIF6 в клетках слонов , они стали менее склонны к самоуничтожению в ответ на потенциально раковые повреждения ДНК, вместо этого напоминая более прочные клетки большинства других млекопитающих. Казалось, клетки слонов быстро избавились от призрака, но когда дело дошло до рака, это было замаскированное благословение.
Эта система, хотя и была непостоянной, казалось, защищала тело слона. Не то чтобы у слонов было меньше раковых шутников в колодах; они просто были более склонны выбрасывать джокеров в кучу сброса и снова рисовать. Вынуждая клетки умирать, прежде чем они могли стать злокачественными, LIF6 защищал их от болезней.
Джессика Каннингем, биолог по раку в Онкологическом центре им. Моффита, который не был связан с исследованием, высоко оценила качество исследования «высшего качества». «Они используют все лучшие эксперименты, которые вы можете сделать, чтобы исследовать это», - говорит она.
Снаружи слоны, кажется, поняли это. Почему не все формы жизни следуют их примеру? Как говорит Линч, «бесплатного обеда не бывает».
Каннингем подтверждает это мнение. «Стоимость подавления рака у многоклеточных организмов должна быть очень высокой», - говорит она. «Если бы это было дешево, то мы бы делали это все время».
Оказывается, клеточный каприз имеет существенные недостатки. Счастливые триггерные клетки могут быть слишком быстрыми, чтобы спасти. Каждую прерванную ячейку необходимо заменить - и начинать все заново - громоздкий процесс.
Чи Ван Данг, который также изучает молекулярную основу парадокса Пето, но не участвовал в этом исследовании, указывает, что могут быть другие объяснения того, почему слоны не болеют раком. Например, более крупные виды имеют тенденцию к более медленному метаболизму. Клетки, которые проводят время с ростом и делением, могут иметь больше времени для устранения генетических ошибок.
«Корреляция [с дупликациями опухолевых супрессоров и снижением риска развития рака] очевидна, но у нас нет причин и следствий», - объясняет Данг, научный руководитель Института исследования рака им. Людвига и профессор The Wistar. Институт в Филадельфии. Это может быть особенно актуально, если взглянуть на большее количество древа жизни: слоны не одиноки в разгадывании парадокса Пето. Дублирование TP53 и LIF6 может быть одним из способов обойти рак, но эти генетические аномалии не были обнаружены у других устойчивых к раку видов, таких как киты, что означает, что, вероятно, существует гораздо больше видов подавления рака.
Кроме того, по словам Каннингема, подавление рака не всегда идет рука об руку с большим телом. Голые кроты и летучие мыши размером с пинту также необычайно устойчивы к раку. Могут быть и другие факторы, такие как сверхэффективная система восстановления, которая может исправить повреждение ДНК, пока не стало слишком поздно.
Конечно, эти различные методы предупреждения рака не являются взаимоисключающими. Ученые склонны согласиться с тем, что один путь, независимо от того, насколько он могущественен, вряд ли может объяснить весь парадокс Пето, особенно в отношении различных видов, которые эволюционно разделились на протяжении тысячелетий.
В одном из своих последних экспериментов Васкес и его коллеги добавили LIF6 в клетки грызунов, которые обычно несут только одну пару генов LIF . С новым набором сикофантных залов для наблюдения за TP53, поврежденные клетки грызунов охотно шли по доске. Но эффект был скромным: поскольку клетки грызунов отличаются от клеток слонов во многих других отношениях (включая заметное отсутствие дополнительных пар TP53 ), простого добавления LIF6 было недостаточно для создания полностью устойчивых к раку гибридов. Таким образом, Лиза Абеглин, биолог-онколог из Онкологического института Хантсмана Университета Юты, говорит, что необходимы дополнительные исследования, чтобы подтвердить, что манипуляции с LIF6 в клетках других млекопитающих, включая людей, имеют значение.
Тем не менее, Абегглин, который провел одно из первоначальных исследований об изобилии TP53 у слонов в 2015 году, но не принимал участия в этом исследовании, подчеркивает, что различия между видами не сводят на нет такие важные выводы.
«У каждого вида будет своя защита», - говорит она. «Чем больше мы понимаем основную биологию, тем больше мы можем манипулировать человеческими клетками, чтобы быть похожими на этих животных. Природа может многому нас научить, если мы знаем, где искать ».
