В последнюю неделю марта 2009 года двое детей в Южной Калифорнии заболели гриппом. Им было 9 и 10 лет, девочка и мальчик, и хотя в сезон гриппа было очень поздно, у них обоих были симптомы из учебника: внезапная лихорадка, кашель и усталость от удара грузовиком. Дети не имели никакого отношения друг к другу - их семьи жили в соседних округах в нижней части штата - но случайно обе клиники, в которые их родители отвезли их, участвовали в проектах по отслеживанию гриппа, проводимых Центрами по контролю и профилактике заболеваний. Предотвращение, федеральное агентство США, которое отслеживает угрозы заболеваний дома и по всему миру.

Это был счастливый случай, потому что это означало, что оба ребенка получили мазок из горла, чтобы проверить, какой из нескольких штаммов гриппа, которые циркулируют каждый год, делает их больными. Но то, что казалось рутинным первым шагом, быстро стало источником тревоги. Двое детей, живущих на расстоянии более 100 миль, имели штаммы, которые были очень похожи друг на друга - но это был новый тип гриппа, и, основываясь на генетических данных, он возник у свиней. Штамм гриппа, который выпадает из вида животных, чтобы заразить людей, является сигналом для неприятностей; вирус, который никогда не испытывал иммунная система человека, с большей вероятностью может привести к серьезным заболеваниям и смерти.

Менее чем через две недели после получения результатов испытаний Соединенные Штаты объявили чрезвычайную ситуацию в области общественного здравоохранения. Штамм быстро распространился по всему миру, и последовала паника. В июне, когда количество случаев заболевания возросло во всем мире, Всемирная организация здравоохранения заявила, что началась пандемия гриппа - первое в XXI веке.

Почти сразу после анализа образцов CDC смог выделить новый штамм и использовать его в качестве основы для экстренной вакцины. Но технология вакцинации против гриппа существует уже несколько десятилетий и неуклюжа, и новый вирус не взаимодействует, плохо размножается и замедляет громоздкий процесс. Все лето и осень обеспокоенные родители и врачи нападали на педиатров и производителей лекарств, прося вакцины, которой еще не было. Первые дозы не были представлены широкой публике до октября, после того как десятки тысяч в Соединенных Штатах были больны и 60 детей умерли. Число зарегистрированных врачами случаев достигло максимума в конце октября. К январю, наконец, было достаточно вакцины, чтобы защитить всех в стране, которым обычно делают прививки, почти 120 миллионов доз. Но общественность потеряла интерес, и более четверти спешно сделанной вакцины стоимостью в сотни миллионов долларов было уничтожено.

Свиной грипп 2009 года оказался не той серьезной опасностью, которой опасались органы здравоохранения. Миллионы людей заболели во всем мире, но их болезни были в основном легкими. От 151 700 до 575 400 человек умерли, но, хотя это кажется большим количеством, это было на уровне среднего сезона гриппа. Худшее влияние было не на жизнь и здоровье, а на доверие населения к вакцинам против гриппа. Эпизод закончился тем, что органы здравоохранения предприняли новые усилия, чтобы кардинально изменить способ производства и распространения прививок от гриппа.

И теперь у них может быть проблеск шанса.

**********

Вакцина на все времена

Чтобы защитить от будущих эпидемий гриппа, исследователи выходят за рамки обычного выстрела в руку. - Исследования Сони Мейнард

(Мэтью Твомбли)

В последние дни июня этого года фаланга исследователей гриппа со всего мира собралась в гладком конференц-зале со стеклянными стенами на тупиковой улице в пригороде Мэриленда. Я был единственным репортером, присутствовавшим на этой встрече только по приглашению, организованной Национальными институтами здравоохранения. Сборка имела в виду больше, чем просто ускорение доставки вакцин. Его цель состояла в том, чтобы выяснить, можно ли полностью переосмыслить прививки от гриппа: от формулы, написанной и доставляемой каждый год свежей, до формулы, которую можно давать каждые десять лет или даже один или два раза в жизни: универсальная вакцина.

Энтони Фаучи, директор Национального института аллергии и инфекционных заболеваний, открыл совещание под названием «Путь к универсальной вакцине против гриппа».

«Современные вакцины против сезонного гриппа не всегда эффективны», - сказал он примерно 175 участникам. «Вакцина против кори, эпидемического паротита и краснухи эффективна на 97 процентов; Вакцина против желтой лихорадки эффективна на 99 процентов. [Вакцина против гриппа] может составлять всего 10 процентов ». В сезоне гриппа, который закончился весной 2017 года, он сказал, что вакцина предотвратила заболевание только у 42 процентов людей, которые принимали ее.

Эти цифры могут стать неожиданностью, если подумать о том, насколько активно общественное здравоохранение поощряет вакцинацию против гриппа. CDC рекомендует, чтобы каждый житель США, которому 6 месяцев и старше и у которого не было аллергии на какие-либо ингредиенты, получал вакцину каждый сезон гриппа, и каждый год производители производят до 166 миллионов доз, чтобы удовлетворить эту потребность. Вы не можете войти в супермаркет или аптеку осенью, если вас не попросят сделать укол. Огромные кампании на рабочем месте просят сотрудников принять его, и школы рекламируют вакцину для детей, которые могут заразить новорожденных или уязвимых бабушек и дедушек, а также заболеть сами.

Именно из-за непредсказуемости гриппа власти так сильно продвигают вакцину против гриппа. Вирус кори, который циркулирует в мире сейчас, такой же, как тот, который существовал 10 лет назад или 20 или 50 лет. Но грипп меняется от сезона к сезону, потому что, размножаясь, он постоянно допускает небольшие ошибки в своем генетическом коде. Вирусы процветают в холодную погоду, катаясь взад и вперед по экватору каждую весну и осень. По мере того, как новый сезон гриппа раскрывается, планировщики анализируют циркулирующие вирусы, чтобы предсказать, что может произойти, когда болезнь снова направится к другому полюсу, и напишут соответствующую вакцину.

Производство вакцины против гриппа является медленным процессом. Вирусы, которые планировщики выбирают как наиболее подходящие для представления того, что может произойти - обычно их три, а в некоторых формулах четыре - вставляются в среду, которая позволяет им размножаться в больших количествах. (Исторически разработчики вакцин использовали миллионы оплодотворенных куриных яиц, но теперь они иногда инкубируют вирусы в выращенных в лаборатории клетках животных или насекомых.) Затем они деактивируют вирус для инъекционной вакцины или ослабляют его для назального спрея. Может потребоваться шесть месяцев, чтобы вырастить достаточное количество вируса, протестировать и упаковать вакцину. В это время беспокойная изменчивость гриппа может вызвать напряжение сезона в направлении, которого никто не ожидал, уменьшая защиту, на которую надеялись планировщики, когда они писали формулу вакцины полгода назад.

По данным CDC, от 12 000 до 56 000 человек ежегодно умирают от гриппа только в Соединенных Штатах, и еще до 710 000 человек заболевают достаточно, чтобы их госпитализировать. Эти цифры включают людей, которые отказываются от вакцины, и тех, кто не может ее принять из-за аллергии на один из ее компонентов. Но они также включают людей, которые были вакцинированы, но в итоге не были защищены, потому что циркулирующий вирус не соответствовал ожиданиям.

Это число в среднем за годы, когда вирус изменился сам по себе - «дрейфовал» - это технический термин, чтобы потребовать от производителей немного скорректировать формулу вакцины предыдущего года. Но несколько раз в столетие, через непредсказуемые промежутки времени, вирус не дрейфует, а превращается в форму, настолько новую, что существующая вакцина не используется в качестве основы для новой, а предшествующая инфекция не обеспечивает защиты. Когда начинается такой грипп, результатом становится пандемия.

Грипп 1918 года был матерью всех пандемий гриппа. Но были и пандемии в 1968 и 1957 годах, в результате которых погибли по меньшей мере один миллион человек каждый - и, основываясь на исторических данных, но без микробиологии, чтобы подтвердить их, в 1889, 1847, 1830, 1781 годах и еще в эпоху эпидемии. «удушье угнетение» в 1510 году. Вирус гриппа был обнаружен в лаборатории только в 1933 году, а первая вакцина была лицензирована в 1945 году.

«Безусловно, нам нужна более качественная вакцина, которая в целом защищает и имеет гораздо более длительный срок службы», - говорит Дэн Джерниган, директор отделения гриппа CDC, который представлял агентство на собрании NIH. «Как далеко это, я не могу сказать.»

**********

Если бы вы могли разрезать вирус гриппа, он бы выглядел примерно как шар, усеянный молекулами, напоминающими колючки и грибы. Шипами являются гемагглютинин, известный как H или HA; грибы - это нейраминидаза, известная как N или NA. Существует 18 подтипов гемагглютинина и 11 подтипов нейраминидазы, а штаммы гриппа А (штаммы, вызывающие пандемии) названы в честь комбинаций двух, которые они содержат. Вирус 1918 года был H1N1, 1957 год - H2N2, 1968 - H3N2. (Внутри данного штамма, такого как H1N1, со временем могут происходить дальнейшие мутации, особенно когда птичий вирус проникает в других животных, таких как свиньи.)

Гемагглютинин является частью вируса, которая позволяет ему связываться с клетками в наших легких, превращать их в крошечные фабрики для производства большего количества вирусов. Поскольку он находится на поверхности вируса, наша иммунная система сначала реагирует на гемагглютинин. Проблема в том, что вирус постоянно мутирует. Антитела, которые мы производим против гемагглютинина этого сезона, не обязательно защитят нас от будущих штаммов гриппа.

Но что, если вакцина может быть сделана из той части вируса, которая никогда не меняется?

«Это то, о чем мы могли думать только последние пять лет», - говорит Питер Палезе, глава отдела микробиологии в Медицинской школе Икан на горе Синай в Нью-Йорке. «Понимание вирусной иммунологии и, в частности, структуры гемагглютининов, позволило нам подумать о вакцинных конструкциях, которые вызывали бы более широкий иммунный ответ».

Когда Питер Палезе покинул Австрию в начале 1970-х годов, относительно мало было известно о генах, связанных с вирусами гриппа. Палезе разработал первую генетическую карту для штаммов гриппа A, B и C. (Брайан Дербала)

Палезе является одним из самых выдающихся исследователей гриппа в мире, с длинным списком публикаций и патентов. Стены его офиса на горе Синай, которая смотрит на Ист-Ривер и взлетно-посадочную полосу аэропорта Ла Гуардия, выложены рамочными наградами и дипломами, полученными и почетными, начиная с его докторской степени в Венском университете в его родной Австрии. Он изучал грипп более четырех десятилетий, создавая первые генетические карты вирусов гриппа и определяя механизмы противовирусных препаратов. Он также впервые применил метод введения мутаций в геном вирусов гриппа, который позволил нам понять, как они вызывают болезнь.

Прибытие Палезе на гору Синай в 1971 году произошло всего за пять лет до того, как среди военнослужащих в форте Дикс в Нью-Джерси, в 75 милях от его лаборатории, произошла группа случаев гриппа. Случаи были вызваны штаммом свиного гриппа; Палезе идеально подходил для наблюдения за национальной паникой, так как федеральные эксперты предсказали, что пандемия спровоцирует аномальный штамм, и разработали вакцину для неотложной помощи. Их прогноз был неверным. Пандемии не было, но была одновременная вспышка временного паралича, называемого синдромом Гийена-Барре, у более чем 450 человек, которые получили прививки. Кампания по вакцинации была отменена на фоне хаоса. Этот эпизод в течение многих лет ставил под сомнение исследования вакцины против гриппа, одновременно подчеркивая острую необходимость в вакцине, которую не нужно создавать заново, когда бы ни угрожала кризисная ситуация.

В течение десятилетий универсальная формула казалась почти немыслимой. Затем, в течение одной недели в 2009 году, две группы исследователей объявили, что они идентифицировали антитела, которые прикреплялись не к головке леденца на палочке гемагглютинина, а к его палочковидному стеблю. Это было наэлектризовано, потому что ствол гемагглютинина «консервативен» на техническом языке: он практически одинаков от штамма к штамму. Открытия породили надежду, что стволовые антитела могут победить не один штамм вируса, а многие, и это оказалось правдой. Исследовательские группы выявили, что обнаруженные ими антитела обеспечивали защиту от ряда штаммов вируса гриппа.

Но не было очевидного способа превратить эту надежду в вакцину. Антитела к стволу редки, потому что иммунная система редко имеет возможность реагировать на ствол; при встрече с вирусом гриппа он первым встречает головку гемагглютинина. Чтобы сделать основание основой стратегии вакцинации, исследователям придется провести какую-то операцию на гемагглютининах; в маневре, подобном удару мяча для гольфа с тройника, им пришлось бы сместить головы молекул с пути.

За годы, прошедшие после этих открытий, исследователи пытались, но не смогли успешно удалить голову: обезглавленный стебель просто распадается, и антитела к нему не привязываются. Были также многообещающие достижения, способы закрепления стебля гемагглютинина с помощью сконструированных наночастиц или с замененными аминокислотами.

Палезе и его лаборатория разработали другую стратегию. В 2013 году они удалили головку гемагглютинина H1 и заменили его головкой гемагглютинина из отдельной ветви генеалогического дерева вируса гриппа - штамма, который поражал животных, но не людей. (Позже исследователи разработали способ выращивания этих частиц с нуля, когда инородные головки уже на месте.) Замена должна была направить иммунную систему, чтобы пропустить новую головку, как если бы она не существовала, генерируя антитела к стебель вместо. Уловка сработала. Химерный гемагглютинин вызывал иммунный ответ и защищал лабораторных животных от инфекции. Фаза 1 испытания только началась для людей.

«Мы сделали это на мышах, на морских свинках, на хорьках - там это прекрасно работает», - сказал Палезе. «Но мыши не люди; хорьки не люди. Это действительно должно быть проверено на людях ».

**********

В 1997 году исследовательская группа в Военном медицинском центре им. Уолтера Рида объявила, что возвращает к жизни вирус, вызвавший грипп 1918 года.

Ученые никогда не могли объяснить, что сделало эту пандемию настолько злобной. Это закончилось задолго до того, как вирусы гриппа были выделены в лабораториях. Исторические свидетельства свидетельствовали о том, как быстро и драматично он убивал своих жертв, но сам вирус казался загадкой. Но в конце 20-го века исследователи из Института патологии Вооруженных сил обнаружили, что они обнаружили фрагменты вируса в долго хранящемся образце вскрытия, взятом у солдата, который умер в 1918 году.

Никто в тесном мире исследователей гриппа не работал над исследованием гриппа с этой командой молекулярных патологов. Его возглавлял патолог Джеффри К. Таубенбергер, чьи достижения включали сборку вируса, похожего на корь, который убил стаю дельфинов. Теперь, вооружившись образцом вскрытия от погибшего солдата, команда получила помощь от других вирусологов - и от отставного патологоанатома, который по собственной инициативе отправился на Аляску забирать ткани у жертвы инуитов, чей труп был заморожен в тундре для последние восемь десятилетий В 2005 году группа Таубенбергеров завершила реконструкцию всего вируса 1918 года и выделение его геномной последовательности. Это удивительное достижение попало в заголовки газет по всему миру. «Этот Парк Юрского периода, Франкенштейн, возродил смертоносный вирус - вы можете видеть, как это вызвало интерес», - говорит Таубенбергер. «Но это было сделано не только из-за гиз-фактора».

Джеффри Таубенбергер удивил публику десять лет назад, когда он реконструировал вирус гриппа 1918 года из сегментов, найденных в трупах. Теперь он использует то, что он узнал, для создания новой вакцины. (Эли Меир Каплан)

Для ученых работа Таубенбергера над вирусом 1918 года начала открывать черный ящик того, что делало его таким вирулентным. Это помогло им лучше понять, как вирусы гриппа адаптируются к людям, и что может потребоваться для предотвращения современных пандемий. Нелегко посетить кампус NIH; для этого требуется парковка на охраняемой стоянке, прохождение через линию, такую как иммиграционный чек, проталкивание вашей сумки через сканер и получение вашей фотографии для временного удостоверения личности. Чтобы посетить ученого, который воскресил грипп 1918 года, требуется еще больше усилий. Мобильные телефоны забирают и запирают - правила строительства запрещают использование камер - и сам Таубенбергер должен прийти в вестибюль и провести значок, чтобы впустить вас. На полу, где он работает, находятся вложенные наборы запертых дверей, сканеры сетчатки, закодированные навесные замки на морозильные камеры и слои систем стерилизации. Вместе они содержат угрозу, представленную восстановленным вирусом и другими смертоносными вирусами, которые требуют высокой степени биологического содержания.

Когда я посетил, Таубенбергер только что переехал в небольшой запасной кабинет, в котором располагались ряды лабораторных столов, вытяжных шкафов и инкубаторов. Большинство его книг и исследований были аккуратно сложены в ящики на полу. Обрамленный плакат, прикрепленный к одной стороне, рекламировал исполнение струнного квартета, который он написал более двух десятилетий назад («№ 2 соль мажор»). Таубенбергер играет на гобое, английском рожке, кларнете и фортепиано, и он провел увертюру к своей первой оперетте в университете Джорджа Мейсона, когда ему было 20 лет.

Сейчас, в возрасте 56 лет, Таубенбергер является руководителем отдела вирусного патогенеза и эволюции Национального института аллергии и инфекционных заболеваний, агентства NIH, которое возглавляет Фаучи. Но другие исследователи вакцины против гриппа по-прежнему считают его фон неортодоксальным, и его подход сильно отличается от подхода Палезе. «Я не пытался оказаться парнем против стебля», - сказал он мне. «Я думаю, что иммунитет к стеблю, вероятно, будет важен. Я не думаю, что это волшебная пуля, о которой думают другие люди ».

Версия универсальной формулы Taubenberger вместо этого основана на так называемых «вирусоподобных частицах», для краткости VLP. FDA уже одобрило VLPs для вакцин против гепатита B и HPV. Группа Таубенбергера построена на этих моделях. Чтобы создать свою первоначальную версию универсальной вакцины, они использовали VLP, показывающие гемагглютинины от четырех различных штаммов гриппа, вызвавших прошлые пандемии, в том числе тот, который произошел в 1918 году. Затем они объединили четыре вида VLP в «коктейльную» вакцину, надеясь, что это обеспечит более широкую защиту, чем сезонные вакцины.

Конструкция работала лучше, чем они ожидали. У мышей он вызывал защитный иммунный ответ против штаммов, несущих любой из этих четырех гемагглютининов, а также, к их удивлению, против других штаммов, не соответствующих подтипам вакцины. Таубенбергер искренен в том, что он еще не понимает, как его вакцина вызывает такой широкий иммунитет. «Вопрос о том, как это работает для защиты всех типов гриппа, - сказал он, - это то, над чем мы все еще работаем».

Если бы была сделана вакцина против гриппа для защиты от всех форм вируса, это не только обеспечило бы гораздо лучший иммунитет, но и изменило бы весь процесс введения прививок от гриппа. Это позволило бы дать одну вакцину в раннем возрасте, возможно, с периодическими повторными уколами в будущем. Это ослабит давление для вакцинации уязвимых за короткий промежуток времени, прежде чем начнется новый сезон гриппа.

Как и Палезе, Таубенбергер хотел бы, чтобы прививка от универсального гриппа стала частью регулярного графика вакцинации. Это спасет больше жизней, чем мы, вероятно, понимаем, добавил он. Хотя мы думаем о пандемиях как о главных убийцах, за 100 лет с 1918 года они занимали всего около шести человек. «За исключением 1918 года, вероятно, не было никаких пандемий в 20-м веке или в начале 21-го века, которые имели бы последствия выше, чем действительно плохие годы сезонного гриппа», - сказал он. Согласно CDC, пандемия 2009 года вызвала более 12 000 смертей в Соединенных Штатах. «Сезонный грипп, - говорит Таубенбергер, - прав в этом диапазоне каждый год».

**********

Через месяц после июньской встречи я встретил Фаучи в его офисе в NIH. Он - иммунолог, с особым интересом к ВИЧ - он взял на себя руководство NIAID в 1984 году, в первые дни эпидемии СПИДа, - и это дает ему уникальное представление о проблемах создания крайне необходимых вакцин. В конце концов, именно в 1984 году тогдашний министр здравоохранения и социального обеспечения Маргарет Хеклер заявила, что вакцина против ВИЧ может быть получена «примерно через два года». Этого еще нет.

По данным Всемирной организации здравоохранения, с начала этой эпидемии около 35 миллионов человек умерли от ВИЧ-инфекции. Это примерно одна треть предполагаемого числа жертв пандемии гриппа 1918 года, и эти цифры показывают, насколько важной будет универсальная вакцина.

«Есть еще некоторые научные проблемы», - сказал мне Фаучи. «Можем ли мы действительно вызвать реакцию, которая действительно является перекрестно-защитной между штаммами? Я думаю, что ответ - да, но я не могу сказать вам, что мы получим действительно универсальную вакцину против гриппа, потому что я не уверен, что мы научно доказали, что можем ». Тем не менее, он повторил:« Мы должны придерживаться этого. Используя универсальную противогриппозную вакцину, мы могли бы снимать пандемии со стола, а не гоняться за нами каждые десять лет о новом птичьем гриппе или новом свином гриппе. Такая вакцина также позволит нам лучше справляться с сезонным гриппом, так что это будет два раза ».

На данный момент Палезе и другие продолжают фокусироваться на индукции стволовых антител, в то время как группа Таубенбергера продолжает работать над своим коктейльным подходом, надеясь начать испытания на людях через год или около того. Другие группы преследуют разные стратегии. Один подход включает в себя белок, называемый матрицей 2, который кодируется в РНК вируса гриппа и позволяет ему сливать свое содержимое в клетку. Другой метод направлен на активацию Т-клеток, которые убивают клетки, инфицированные вирусом.

Какой бы метод ни оказался успешным и более чем удачным, он столкнется с одной и той же проблемой: вакцина - это не просто наука. Это еще и регулирование, и производство, и маркетинг. В этих сферах универсальная вакцина против гриппа сталкивается с проблемами, которые полностью отделены от научных. Нынешняя несовершенная вакцина против гриппа приносит более 3 миллиардов долларов в год по всему миру.

«Реальная проблема заключается в том, что уже существует устоявшееся и очень зрелое предприятие частного сектора, производящее вакцины против гриппа, которое имеет систему ежегодных поставок, которая гарантирует определенную сумму денег», - сказал основатель Центра Майкл Остерхольм. по исследованиям и политике в области инфекционных заболеваний в Университете Миннесоты. «Как вы собираетесь изменить это? Кто за это заплатит, учитывая, что стоимость исследований и разработок может означать, что вакцина будет значительно дороже, чем у нас уже есть? Какая компания примет это?

«Мы должны признать, что грядет пандемия», - написал Майкл Остерхольм во влиятельной статье в «Медицинском журнале Новой Англии» за 2005 год. «Есть ли что-нибудь, что мы можем сделать, чтобы избежать этого курса?» (Нейт Райан)

В 2012 году организация Остерхольма выпустила всеобъемлющий отчет, призывающий к «изменяющим игру» вакцинам против гриппа. В этом отчете и в книге, опубликованной ранее в этом году, Остерхольм утверждал, что простое создание новых формул в лаборатории не может продвигать вакцинацию против гриппа. Он предполагает как финансируемый правительством Манхэттенский проект, так и благотворительные усилия по поддержке интенсивных исследований новой вакцины.

Как только это будет достигнуто, он хочет, чтобы государственный и частный сектора предоставили производственным компаниям финансовую гарантию того, что они получат прибыль от перехода на новую вакцину. «Пока мы этого не сделаем, - говорит Остерхольм, - вакцина против гриппа - практически сиротский препарат». Другими словами, у фармацевтических компаний мало стимулов инвестировать в исследования и разработки.

Другие недавние попытки вакцины не сталкивались с такими же проблемами. Спустя два года после того, как Эбола разорила Западную Африку, группа ученых из Всемирной организации здравоохранения и Министерства здравоохранения Гвинеи произвела вакцину, которая защищала 100% реципиентов от инфекции. И более десятка компаний в настоящее время стремятся производить вакцину против вируса Зика, который проник в Южную Америку в 2015 году; версия может выйти на рынок к следующему году. Эти усилия были монументальными. Но их нельзя сравнивать с поиском универсальной вакцины против гриппа.

Проблема в том, что грипп не похож на другие заболевания. Это не всегда так смертельно, как Эбола; это не так ново, как Зика. Это заболевание настолько знакомо, что мы используем его в качестве синекдохи при других болезнях - мы остаемся дома с «гриппом», который на самом деле простужен, или вылечен «желудочным гриппом», который на самом деле является желудочно-кишечной ошибкой. А грипп вызван вирусом, настолько изменяющим форму, что мы никогда не могли предвидеть, какую форму он примет в следующий раз. Сложность поиска универсальной вакцины против гриппа - это не просто задача создания новой науки. Это проблема восстановления наших отношений с патогеном, который настолько близок нам, что мы не можем это ясно увидеть.