О некоторых инфекциях стоит помнить: просто спросите свою ДНК.
Около восьми процентов человеческого генома на самом деле вирусного происхождения - окаменелость, обнаруженная в прошлом. Но подавляющее большинство из этих вирусных реликвий деградировали за пределы возможности нанести какой-либо ущерб: каким-то образом в течение тысячелетий бывшие патогены превращались в постоянное состояние покоя, оставляя после себя только генетические шрамы. Сегодня в журнале PNAS ученые раскрывают некоторые секреты этого загадочного перехода с помощью одного из самых любимых сумчатых в Австралии.
Близкие контакты вирусного типа обычно носят временный характер. Вирусы попадают в органы как арендаторы, а не домовладельцы, намереваясь просто размножаться и распространяться на других хозяев. Но для определенного класса вирусов, называемых ретровирусами, временная аренда часто может превращаться в постоянное сожительство. Когда ретровирусы проникают в клетки, они вставляют свою ДНК в нашу, что позволяет выполнять новые заказы на ретровирусный марш наряду с репертуаром рабочего места клетки. Если на сперматозоиде или яйцеклетке происходит ретровирус, его генетические инструкции могут продолжать проникать в эмбрион, который переправляет вирусные запасы в каждую из его клеток. Это позволяет передавать теперь «эндогенный» ретровирус, создавая генетическую линию, которая немного более вирусна, чем раньше.
В ранних поколениях вирус может оставаться достаточно интактным, чтобы пробудиться от покоя и заразить заново. Но хотя ретровирусы нарушали человеческий геном по крайней мере 30 или 40 раз, большинство из этих вирусных бомжей проникло в наши гены по крайней мере 5 миллионов лет назад, и мутации, от которых они страдали, сделали их безвредными.
Поскольку прошло уже много времени с тех пор, как мы имели дело с новым ретровирусным нашествием, ученые не могли наблюдать, как наши геномы мирились с новыми нападениями.
Оказывается, ключ к разгадке части загадки - нечеткий, серый и спит до 18 часов в день. Все исследованные до сих пор геномы позвоночных полны ретровирусных остатков, и коала не является исключением. Единственная разница? В отличие от большинства других животных, коалы в настоящее время втянуты в войну с одним из этих нарушителей - метко названным ретровирусом коалы - предоставляя ученым редкую возможность отслеживать ассимиляцию ретровирусов в режиме реального времени.
«Это действительно наша первая и единственная возможность заняться этим процессом… поскольку ретровирус все еще [перемещается в] хозяина», - объясняет первый автор Ульрике Лёбер, исследователь из Института зоопарка и исследований дикой природы им. Лейбница в Берлине.
Коала ретровирус, по-видимому, является относительно молодым вирусом, который проник в популяцию в течение последних 50 000 лет, и остается серьезным противником этих сумчатых. Как и его отдаленный относительный ВИЧ, ретровирус коалы, по-видимому, снижает способность своего хозяина бороться с инфекциями, потенциально способствуя крайней уязвимости коал к болезням, передаваемым половым путем, таким как хламидиоз. Что еще хуже, коала ретровирус был связан с развитием нескольких видов рака, отношения, которые также могут быть верны для эндогенных ретровирусов у людей.
Несмотря на эти недостатки, коалы живут с этим ретровирусом тысячи лет. Что-то должно было нейтрализовать атаки, но чтобы понять этот процесс, ученым нужно было знать, куда попадают эти вирусы и как они менялись с течением времени.
С помощью ученых, которые опубликовали полную последовательность генома коалы в июле этого года, группа во главе с Алексом Гринвудом, профессором по болезням дикой природы, курирующим работу Лёбер в Институте Лейбница, и Альфредом Рока, профессором генетики и исследований дикой природы в университете Иллинойса, наконец, смог наметить точки входа ретровируса коала. Геном коалы позволил построить комплексную ретровирусную картографию, что дало исследователям точку отсчета, с помощью которой можно точно определить ретровирус коалы в геноме.
«Наличие последовательности [полного генома] коалы дало нам совершенно иную картину того, где [эти ретровирусы] находятся», - говорит Дженни Грейвс, профессор, изучающий генетику, экологию и эволюцию в Университете Ла-Троб, не связанный с работой. «Это невозможно сделать другим способом».
Исследователи сначала раскопали геномы двух неродственных коал для обнаружения вирусных пережитков, включая все еще активные варианты ретровируса коалы и копии, которые уже были превращены в покорность. Они были удивлены, обнаружив фрагменты ретровируса коалы, укрытые кусочками другого ретровируса, названного PhER - ветерана-резидента генома коалы, который давно пустил корни. PhER, вероятно, когда-то был сам по себе ретровирусным нарушителем, но уже давно впал в негодность. Когда группа исследовала гибридные последовательности ретровируса PhER-коала - по существу нарушенные версии ретровируса коалы - они поняли, что PhER вторгся и деактивировал ретровирус коалы путем замены вирулентных генов коала-ретровируса на собственную нестандартную последовательность в процессе, называемом рекомбинацией.
Будучи не связанным с ретровирусом коалы, PhER имел достаточно сходства, чтобы включить это явление. Генетическое переключение заменяет важные сегменты ретровируса коалы инертными двойниками тела, эффективно нейтрализуя арсенал ретровируса коалы и блокируя его на месте. Все, что требуется для рекомбинации, - это два одинаковых «фланга» с каждой стороны отрезка ДНК: до тех пор, пока новый сегмент имеет правильные выходные элементы, летальное руководство по эксплуатации может быть заменено манифестом бессмысленности.
Секвенирование полного генома коалы позволило ученым изучить, как ретровирус коалы вторгается в этот вид в режиме реального времени. (PublicDomainPictures) Фактически, PhER, древний ретровирусный элемент, действовал как геномный страж против новых захватчиков, таких как ретровирус коалы. Когда сам PhER совершил набег на геном коалы миллионы лет назад, он застрял - что дало этому вирусу особую заинтересованность в защите хозяина от болезней: если коала погибнет, то будет и PhER.
Таким образом, приняв подход «если не можешь победить их, присоединяйся к ним», PhER превратился из злобного злодея в верного солдата. «Когда геном хозяина и вирусный геном становятся единым целым, им приходится учиться ладить друг с другом», - объясняет Рока. «Как будто эти старые вирусы говорят новым вирусам:« Это наша территория, не связывайтесь с ней ».»
Но этот великий акт амнистии со стороны PhER может также иметь скрытые мотивы. Рекомбинация с ретровирусом коала - это не просто способ победить конкурентов, это возможность для PhER захватить какой-то крайне желательный механизм. Когда PhER заменяет оружие коала-ретровируса своими собственными безвредными реликвиями, у PhER есть шанс забрать те самые инструменты, которые могут вырвать его из геномной тюрьмы, и оставить поврежденный ретровирус коалы на месте.
«Этот процесс вреден для ретровируса коалы, потому что он становится менее вирусом, но он хорош для PhER, исходного эндогенного ретровируса, потому что он позволяет ему размножаться», - говорит Гринвуд.
Маловероятно, что PhER появится из перекрестного огня как полноценный инфекционный вирус: он слишком долго томится в геноме. Уничтожение нового ретровируса может дать PhER шанс избавиться от своих оков, но самые серьезные последствия выдерживает сам ретровирус коалы. Лёбер подозревает, что мы наблюдаем медленное укрощение этого патогена.
Фактически, рекомбинация, по-видимому, имеет решающее значение для инактивации коала ретровируса. Когда исследователи исследовали геномы 166 коал, распределенных по всей Австралии, они обнаружили, что отдельные коалы содержали сломанные копии ретровируса коалы во многих различных местах в их геномах. Ретровирус коалы активно распространялся в популяции коал, но PhER снова и снова поднимал свои кости, пока противник не потерял ноги. Сама распространенность разоружения коала ретровирусами указывает на то, что рекомбинация с PhER была исключительно положительной для видов коалы.
Однако не все интеграции созданы равными. По словам Марии Токуямы, постдокторского исследователя, который изучает эндогенные ретровирусы в Йельском университете, поскольку ретровирус коалы размещен в очень многих аванпостах в геноме, некоторые, вероятно, будут более выгодными, чем другие. «В конце концов, это может повлиять на выживание некоторых групп по сравнению с другими», - объясняет Токуяма, который не принимал участия в исследовании.
Согласно Гринвуду и Рока, через сотни тысяч лет вирулентные версии ретровируса коалы, вероятно, исчезнут из популяции, пока не останутся только воспоминания о его инфекционном прошлом. Когда это произойдет, оставшиеся побежденными автостопом - те, кто находится в местах, наименее вредных для их хозяев, - будут одинаковыми во всех коалах, как древние эндогенные ретровирусы у людей.
Конечно, рекомбинация не может быть единственным способом, которым ретровирусы колонизируют геном. Например, самые первые вторжения не могли рассчитывать на предыдущих жителей. Клеточный аппарат хозяина может напрямую отключать вирусную ДНК; или, если вирус совершает ошибку во время собственного воспроизведения, он может случайно сковать себя на месте. Геномы позвоночных переполнены десятками этих геномных могил, каждая из которых ознаменовывает различное древнее вторжение некогда вирулентного вируса.
В своей будущей работе ученые будут отслеживать, как ретровирус коалы продолжает встраиваться в геном путем секвенирования геномов потомства коалы, унаследовавших сломанные копии вируса. Кроме того, команда планирует продолжить тестирование связей между ретровирусом коалы, раком и подавлением иммунитета в надежде сохранить истощающиеся сообщества уязвимой коалы.
Вилла Хьюстон, профессор микробиологии в Технологическом университете Сиднея, который не был связан с исследованием, оценил работу как «захватывающую» и «высококачественную» - наблюдение «действительно прекрасного научного эксперимента», естественно разворачивающегося в дикой природе. Хьюстон, который изучает хламидиоз в коалах, также подчеркивает важность этих результатов для будущего коал в целом. «Следующий этап [в этом исследовании] - понять, что это означает для сохранения этого вида», - говорит она.
В то время как ретровирус коалы сделал немало для австралийского сумчатого жевания эвкалипта, в конце туннеля все еще может быть свет: объединение вируса и позвоночного иногда может дать неожиданные преимущества. Когда вирусы копают свои пятки, геном хозяина может иногда воспользоваться изощренными приемами своих врагов. Например, у других млекопитающих образование плаценты кооптирует ретровирусный белок. Без этого люди, какими мы их знаем сегодня, просто не существовали бы. Возможно, защитная стратегия PhER - предвестник грядущих времен, когда ретровирус коалы также может иметь менее антагонистические (или даже выгодные) отношения со своими хозяевами коалы. В грядущих поколениях коалы еще могут превратить столы в одного из своих самых грозных противников.
