Возможно, беда, которую вы знаете, это костный рост, который формируется в основании большого пальца. Когда этот удар начинает раздражать остальную часть вашей ноги, он должен уйти.
Связанный контент
- Уровень передозировки героина в США почти в четыре раза
- Штаты с медицинской марихуаной имеют меньше смертей от обезболивающих
- Яд черной мамбы бьет морфием как обезболивающее
Wincing будет правильной реакцией здесь. По шкале боли бунионэктомия не может сравниться с обрезанием конечности; и при этом это не особенно опасно с медицинской точки зрения. Но поскольку это «включает в себя стрижку лишней кости, разрезание большого пальца на две части и скрепление его вместе», - говорит Дэвид Зоргель, главный врач фармацевтической компании Trevena Inc, - «на самом деле это очень болезненная операция». качество делает его идеальной операцией для тестирования самых современных обезболивающих средств, таких как олериеридин, новейшее и наиболее перспективное опиоидное соединение Trevena.
Уже более 200 лет врачи успокаивают боль своих пациентов морфием, препаратом, выделенным из опийного мака и названным в честь Морфея, греческого бога снов. И морфин в целом оправдал свою репутацию эффективного обезболивающего средства. Но из-за того, как он действует на центральную нервную систему, у морфина также есть множество печально известных побочных эффектов, от тошноты до угрожающей жизни депрессии дыхания и зависимости. Поэтому в 2014 году Зоргель и его команда стали искать более безопасный и эффективный болеутоляющий. Была надежда, что олериеридин сможет обеспечить такое же или лучшее облегчение боли, чем морфин, одновременно уменьшая эти неприятные побочные эффекты.
В ходе исследования 330 пациентов с бунионэктомией получали либо олериридин, морфин или плацебо после операции. Те, кто принимал какое-либо лекарство, сообщали об уменьшении боли в течение нескольких минут (в отличие от часов для бедных душ, которым давали только плацебо). Но в то время как пациенты, получавшие 4 мг морфина, сообщали, что им понадобилось около получаса, чтобы почувствовать какое-либо облегчение, пациенты, получавшие 4 мг олериеридина, сообщали в среднем всего две минуты. Олиеридин, который был разработан для того, чтобы воспользоваться новым пониманием исследователями лежащей в основе нейробиологии опиоидов, в конечном итоге оказался примерно в три раза сильнее обезболивающего, чем морфин. Более того, рецензируемые исследования показали, что вероятность возникновения опасных побочных эффектов значительно ниже.
Результатом «может стать существенный прогресс в опиоидной фармакотерапии», - сообщил Зоргель и его коллеги в журнале PAIN в июне того же года. Они раскрыли потенциал препарата в резюме другого исследования, представленного в октябре 2016 года на ежегодном собрании Американского общества анестезиологов. «Этот новый механизм действия может привести к ... быстрой, эффективной анальгезии с улучшенной безопасностью и переносимостью», - написала команда.
На сегодняшний день олериеридин является единственным опиоидным соединением такого рода, которое было протестировано на людях. В настоящее время он находится на этапе III клинических испытаний, результаты которого должны быть представлены в начале 2017 года; если все пойдет хорошо, его можно будет вывести на рынок в течение ближайших нескольких лет, считает соучредитель Trevena Джонатан Виолин. Потенциал препарата велик. Олицеридин - и другие подобные ему соединения - мог бы быть только первым из множества лекарств со всем мощным обезболивающим действием морфина, но с гораздо меньшими разрушительными побочными эффектами. И все они стали возможными благодаря нашему новому пониманию нейробиологии, стоящей за этими соединениями. «Это может быть первым из того, что вы можете представить как новый класс опиоидов», - говорит Скрипка.
И правда в том, что время пришло.
Таблетка Vicodin, один из многих рецептурных опиоидов на рынке сегодня. (Норма Жан Гаргас / Алами) Революция в ожидании
Есть несколько элементов медицины, которые не прогрессировали с 19-го века. Сегодня врачи работают в антисептических операционных и используют антибиотики для борьбы с инфекцией, а не костные пилы для удаления гангренозных конечностей. Современная анестезия - сложная медицинская смесь по сравнению с хлороформом на тряпке или порцией виски. Но когда дело доходит до лечения сильной боли, мы все еще полагаемся на то же самое вещество, которое мы использовали с 3400 года до н.э .: опиум.
Есть причина, по которой мы были так преданы этому цветку: он работает. С древних времен люди использовали силу опийного мака для облегчения боли, лечения болезней и создания эйфории. Шумерская цивилизация знала, что мак - это hul gil или «растение радости» более 5000 лет назад; Есть визуальные намеки на мак в древнегреческих артефактах, начиная с 1500 года до н.э. Римские врачи в первом и втором веках н.э. рекомендовали опиум, смешанный с вином, до ампутации конечностей. В 1784 году британский хирург Джеймс Мур записал первое известное применение опия для облегчения боли после операции.
В 1805 году немецкий фармацевт Фридрих Сертюрнер изменил игру, изолировав морфин от опия. Другие достижения в этом столетии позволили бы расширить этот успех, улучшив доставку и дистилляцию этого мощного соединения. В 1850-х годах разработка шприца для подкожных инъекций позволила доставлять точные дозы морфина непосредственно в кровоток пациента, что было бы ключевым для ампутаций полевого госпиталя во время гражданской войны в США. В 1890-х годах морфин превратился в набор препаратов, подобных морфию, известных под общим названием опиоиды.
Взятые вместе, этот набор лекарств, которые сегодня доступны в виде таблеток, инъекций, леденцов и пластырей, произвел революцию в лечении боли. Но облегчение, которое они приносят, не без затрат. Морфин также оказался бы темной стороной. Сообщалось, что даже в 19 веке зависимость среди солдат была достаточно распространенной, чтобы заслужить прозвище «болезнь солдата».
Сегодня морфийская зависимость - это болезнь Америки. В США чрезмерная продажа опиоидных препаратов и злоупотребление ими привели к росту наркомании. С 1999 года число смертельных передозировок опиоидами в США увеличилось в четыре раза. Так же есть количество рецептов, написанных для опиоидных обезболивающих препаратов. По словам Дебры Хури, директора Национального центра по предупреждению травм и контролю при CDC, в 2013 году было написано 249 миллионов рецептов опиоидов - этого достаточно, чтобы у каждого взрослого американца была своя бутылка. И многие, кто становятся зависимыми от этих лекарств, переходят на более дешевый и более опасный наркотик черного рынка: героин.
В 1890-х годах компания Bayer Pharmaceuticals начала продавать героин, который производится путем применения химического процесса ацетилирования к морфину, как предположительно более мощную и менее вызывающую привыкание альтернативу морфину. Героин оказался бы в два-четыре раза более сильнодействующим, чем морфин, но утверждает, что он менее вызывающий привыкание, окажется драматически необоснованным. По оценкам Американского общества наркологической медицины, в 2015 году почти 600 000 американцев были зависимы от героина. Согласно отчету генерального хирурга о наркомании, опубликованному в ноябре, более 28 000 американцев умерли от употребления рецептурных опиоидов или героина в 2014 году.
Что можно сделать с этой эпидемией вызывающих сильную зависимость, часто смертельных болеутоляющих средств? Вы можете подумать, что очевидным ответом будет отказ от опиоидов. Проблема в том, что от пациента можно ожидать лишь такой сильной боли, и до настоящего времени для ее облегчения были доступны только опиоиды.
Но это может измениться. Новое исследование основных молекулярных механизмов опиоидов сделало возможным открытие новых соединений, которые могли бы просто облегчить боль без некоторых худших побочных эффектов традиционных опиоидов. (Научный писатель Бетани Брукшир недавно написал о некоторых из этих новых соединений для Science News .) Если это исследование принесет свои плоды, морфин может вскоре пойти по пути костей 19-го века - проложив путь для революции новых лекарств, которые не вызывают физическая зависимость и от которой невозможно передозировать. Наркотики, для которых риск наркомании будет незначительным или даже полностью исчезнет.
Если они устроены.
Лаура Бон в своей лаборатории в Научно-исследовательском институте Скриппса. (Джереми Пайл / TSRI Outreach) Двойная дверь
Традиционные опиоиды, в том числе морфин, мощный синтетический фентанил и викодин, которые вы получаете от своего стоматолога, - все они работают, связываясь с рецепторами опиоидов в нервной системе. Эти рецепторы бывают трех видов: му, дельта и каппа. Именно на мю-опиоидном рецепторе опиоиды действуют магически, активируя каскад клеточных сигналов, который запускает их обезболивающее действие. На языке нейробиологии опиоиды являются «агонистами» мю-рецепторов, в отличие от «антагонистов», которые представляют собой соединения, которые связываются с рецептором и блокируют его, предотвращая клеточную сигнализацию. Когда опиоид связывается с мю-опиоидным рецептором, он в конечном итоге уменьшает объем нервов, сообщающих боль. Это, конечно, желаемый эффект.
К сожалению, это еще не все. Опиоиды также высвобождают нейротрансмиттер дофамин, который вызывает эйфорию и может привести к зависимости. Эти соединения также препятствуют более частому срабатыванию нервных клеток, в том числе в тех частях мозга, которые регулируют дыхание, что может быть опасно. Возьмите слишком много опиоида, и вы перестанете дышать и умрете; вот что значит передозировка. По оценкам CDC, 91 американец умирает каждый день от передозировки опиоидов. Побочные эффекты продолжаются, от запора до тошноты, до быстрого развития толерантности, поэтому для того же эффекта требуются все более высокие дозы.
Долгое время считалось, что это всего лишь пакетная сделка. Чтобы достичь облегчения от боли, вам пришлось жить с побочными эффектами, так как они были результатом передачи сигналов мю-опиоидных рецепторов. Затем пришла Лора Бон, которая подготовила почву для новой науки об обезболивании.
В 1999 году Бон был докторантом в лаборатории Марка Карона в Университете Дьюка, изучая, как функционирует опиоидный рецептор у мышей. В то время это было фундаментальное исследование, то есть оно не было частью плана разработки новых обезболивающих препаратов. Скорее, по ее словам, это была наука ради науки, которая следит за сокращением бюджета. «Вы помните, как в 1980-х все политики говорили:« Поможем ли мы поставить мышь на горячую тарелку? », - говорит Бон, который в настоящее время является фармакологом в Исследовательском институте Скриппса в Юпитере, штат Флорида. «Ну, вот как это помогает».
В то время исследователи знали, что в передаче сигналов опиоидных рецепторов участвуют два белка: G-белок и другой, называемый бета-аррестин. Чтобы исследовать функцию бета-аррестина, Бон взял группу мышей, нокаутированных по бета-аррестину - животных, которым генетически манипулировали, так что их тела не содержали бета-аррестина, - и дал им морфин вместе с контрольной группой обычных мышей. Было хорошо известно, как мыши реагировали на морфин, поэтому любой другой ответ у нокаутированных мышей мог бы дать представление о роли бета-аррестина.
Когда вы даете им морфин, нормальные мыши обычно бегают с явным удовольствием. Нокаутированных мышей нет. «Когда мы начали лечить животных морфином, было просто очевидно различие между дикими типами и теми, у которых не было бета-аррестина», - говорит Бон. «Очевидно, в тот момент, когда шестилетний ребенок вошел в лабораторию и сказал:« эти мыши отличаются от других мышей ». Более поздние исследования показали еще более многообещающие признаки: нокаутные мыши показали меньше запоров и угнетения дыхания, когда учитывая морфий, и морфин оказался более сильным в облегчении боли.
Внезапно оказалось, что гипотеза о обоюдоостром мече была не обязательно верна. Похоже, эффекты опиоидов не должны были быть комплексными - вы можете выделить некоторые нужные эффекты и оставить другие. Как говорит «Скрипка» Тревены: «В отсутствие бета-аррестина морфин был лучшим препаратом».
Ключевым открытием стало то, что опиоиды «рецепторы не включают / выключают», объясняет Бон. «Это не« замок и ключ », когда ключ входит и поворачивает замок, и он просто открывается». Вместо этого рецептор похож на двойные садовые ворота, которые могут открываться на два пути, G-белок и бета-аррестин пути. Используйте морфий, чтобы отпереть ворота, и они распахнутся как одно целое на обоих путях. Измените сами ворота, чтобы сторона бета-аррестина оставалась запертой - как у нокаутных мышей Бон - и вы могли открыть только путь G-белка и пожинать важнейшие преимущества морфина с меньшим количеством побочных эффектов.
Бон говорит, что это не всегда так, что побочные эффекты и желаемые эффекты будут аккуратно разделены на передачу сигналов бета-аррестина и G-белка на каждом рецепторе. Но «это то, чему мы должны научиться, - говорит она. - Это как бы заставляет нас вернуться к фундаментальным исследованиям и по-настоящему понять физиологию».
Проблема в том, что вы не можете изменить сами врата мю-рецепторов у людей; это потребует генетических манипуляций до рождения. Поэтому требовался другой набор ключей: новые лекарства, «предвзятые агонисты» G-белка, которые открывали бы только сторону G-белка ворот и оставляли ящик с вредными побочными эффектами Пандоры надежно запертыми. В 2004 году Бон начал искать эти ключи; к ней присоединятся в 2008 году ребята из Тревены. «Они пошли по пути разработки лекарств, а я - по академическому пути», - говорит Бон. «Я думаю, что мы все как бы пришли и увидели, что да, у этого есть какое-то обещание».
Вводящая в заблуждение реклама Vicodin, опубликованная в 1992 году. (Медицинский журнал Северной Каролины, том 53) Новый Морфин (ы)
С точки зрения выхода на рынок и назначения пациентов, олериридин в настоящее время опережает своих конкурентов. Но это не единственный наркотик, обещающий. Согласно данным, опубликованным в журнале Nature в сентябре, другое соединение, известное как PZM21, подавляет дыхание, то есть замедляет или затрудняет дыхание, в меньшей степени, чем олериеридин у грызунов. Есть также признаки того, что он может быть менее полезным, то есть менее вызывающим привыкание, чем традиционные опиоиды.
Как и олериеридин, PZM21 является опиоидным соединением с предрассудками-агонистами, но имеет другую химическую структуру. По словам фармаколога Брайана Шойше из Калифорнийского университета в Сан-Франциско, одного из авторов исследования « Природы», ученые до сих пор не знают, что такое различие в структуре объясняет различные эффекты этих двух соединений. «Помимо клинического применения, PZM21, [Oliceridine] и другие являются инструментальными молекулами, которые могут помочь нам понять биологию зависимости», - говорит он. «В сочетании с правильной фармакологией, это может реально расширить наши возможности для открытия совершенно новых молекул, оказывающих совершенно новые биологические эффекты».
Другие направления исследования выходят за рамки предвзятого агонистического подхода Бон. В Фармацевтической школе Университета Мэриленда исследователь Эндрю Куп провел более десяти лет, работая над синтетическим опиоидом под названием UMB425, применяя совершенно противоположный подход со стороны исследователей, работающих над предвзятыми агонистами, такими как олериеридин и PZM21. Вместо того, чтобы разрабатывать лекарство, которое будет все более и более избирательным для достижения определенного пути, он спрашивает: «Как насчет того, чтобы пойти другим путем и поразить вторую цель, которая его модулирует?» Этот подход - использование одного препарата для поражения нескольких рецепторы - известен как полифармакология. В результате получается препарат, который, по крайней мере, у грызунов облегчает боль лучше, чем морфин, с меньшей выработкой толерантности.
И это только верхушка болеутоляющей революции. Другим примером полифармакологического подхода является работа Стивена Хасбандса, химика-медика из Университета Бата. Его соединение, BU08028, структурно похоже на бупренорфин, препарат, используемый для лечения расстройств, связанных с употреблением опиоидов. Он действует как на мю-опиоидный рецептор, так и на рецептор ноцицептина, который связан с опиоидными рецепторами. У обезьян муж показал, что BU08028 снимает боль, не вызывая зависимости, зависимости или угнетения дыхания.
Новые обезболивающие препараты могут быть только началом. Многие рецепторы в мозге, в том числе дофаминовые, серотониновые и каннабиноидные рецепторы, также могут быть нацелены с использованием подхода с предвзятым агонистом, возможно, с получением более эффективных антидепрессантов или других лекарств. Тревена уже изучает соединение, которое действует как предвзятый агонист дельта-опиоидного рецептора в качестве возможного лекарства от мигрени, согласно Скрипке. Предыдущие лекарства, которые были направлены на дельта-рецептор, вызывали судороги, но соединение Тревены этого не делает (теория заключается в том, что судороги были вызваны передачей сигналов бета-аррестина).
Куп, который надеется протестировать UMB425 на приматах и однажды на людях, говорит, что конкуренция - это хорошо. «Хорошо, что все эти разные механизмы движутся вперед», - говорит он. «Это увеличивает наши шансы, что один из них действительно сможет это сделать».
Доза осторожности
Потенциал для этих опиоидов следующего поколения велик. Но в разработке лекарств ничего не гарантировано. Олиеридин может поразить непредвиденную проблему в клинических испытаниях; UMB425 может оказаться слишком зависимым или слишком токсичным для людей. Химик черного рынка может синтезировать одно из этих новых соединений и вызвать негативную реакцию регулирующих органов. (Это не является абстрактной проблемой: в прошлом году DEA временно объявило о своем намерении включить активные компоненты завода Kratom в ограничительный список I после сообщений о людях, использующих это растение для лечения боли или опиоидной зависимости. Это может затруднить исследование митрагинина псевдоиндоксил, еще один многообещающий новый опиоид на основе соединений, найденных в Кратоме.)
Учитывая некоторые сомнительные обещания индустрии по поводу наркомании и обезболивающих в прошлом, Бон особенно опасается требовать слишком много, слишком рано. «Я очень консервативен в этом, потому что я думаю, что мы должны быть очень осторожны, чтобы не повторять проблемы прошлого, перепродать опиат и сказать, что он не будет вызывать привыкание - как это сделали некоторые компании», - говорит она. Ее философия заключается в том, чтобы предположить, что все эти лекарства будут иметь некоторый риск развития зависимости, и относиться к ним с осторожностью. В то же время, даже если зависимость остается опасной, лекарства, устраняющие другие побочные эффекты, все равно будут представлять собой огромный шаг вперед.
Тем не менее, подход Бона поднимает важный вопрос: может ли зависимость когда-либо быть полностью смягчена, или обезболивающие всегда будут подвергаться риску темных последствий? По словам Купа, разделение этих двух определенно представляется научно возможным, учитывая современные модели предвзятого агонизма и полифармакологии. Но зависимость - это многогранный зверь, и всегда могут быть новые компоненты, которые еще не поняты. Не может быть никакой волшебной пули, соглашается Куп. «Было несколько ложных рассветов в отношении отделения желаемого от нежелательных эффектов опиоидов, - говорит он, - и современные подходы могут снова не привести к лечению людей в клинике».
Другими словами, небольшое волнение оправдано, но пока не отправляйте морфий в зал медицинских курьезов. «Я думаю, что мы должны действовать осторожно, но также реализовать огромную возможность», - говорит Бон. «Это реальная возможность в развитии фармацевтики».
Примечание редактора, 16 января 2017 года. Из-за ошибки редактирования в заголовке фотографии первоначально указывалось, что реклама Vicodin, размещенная в медицинском журнале Северной Каролины, была опубликована в 1940 году. Собственно, журнал начал публикацию в том же году.
